AGENTES ANTIVIRALES (NO RETROVIRALES)

AGENTES ANTIVIRALES (NO RETROVIRALES)

Los virus son microorganismos simples que consisten en DNA o RNA de doble cadena o monocatenario encerrados en una cubierta de proteína llamada cápside. Algunos virus también poseen una envoltura lipídica derivada de la célula hospedadora infectada, que, como la cápside, puede contener glucoproteínas antigénicas. Los agentes antivirales efectivos inhiben los eventos replicativos específicos del virus o inhiben preferentemente la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos dirigidas por virus en lugar de dirigidas por células hospedadoras.

1. Fármacos contra herpesvirus

El virus del herpes simple tipo 1 generalmente causa enfermedades de la boca, la cara, la piel, el esófago o el cerebro. El virus del herpes simple (HSV-2) suele causar infecciones en los genitales, el recto, la piel, las manos o las meninges. Los agentes utilizados en el tratamiento del HSV funcionan mediante varios mecanismos para inhibir la replicación del DNA viral en la célula hospedadora. 

Aciclovir y valaciclovir:  aciclovir es un análogo nucleosídico de guanina acíclico que carece de las posiciones 2’ y 3’ que normalmente suministra la ribosa. El valaciclovir es el profármaco del éster de l-valílico de aciclovir. El aciclovir es el prototipo de un grupo de agentes antivirales que son congéneres de nucleósidos, que se fosforilan intracelularmente por una cinasa viral y luego por las enzimas de la célula huésped, para convertirse en inhibidores de la síntesis del DNA viral. 

 El aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral. La biodisponibilidad oral de aciclovir es de aproximadamente 10 a 30% y disminuye con el aumento de la dosis. La administración de una dosis oral se puede mejorar con la forma de profármaco, valaciclovir. El valaciclovir es una versión esterificada con mayor biodisponibilidad (55 a 70%) que el aciclovir; la desesterificación ocurre de manera rápida y casi completa después de la administración oral. El aciclovir se concentra en la leche materna, el líquido amniótico y la placenta. Los niveles plasmáticos en recién nacidos son similares a los niveles maternos. La absorción percutánea del aciclovir después de la administración tópica es baja. La excreción renal de aciclovir no metabolizado por filtración glomerular y secreción tubular es la principal vía de eliminación.

El uso clínico de aciclovir se limita al herpesvirus. En personas inmunocompetentes, los beneficios clínicos del aciclovir y el valaciclovir son mayores en las infecciones iniciales por VHS que en las recurrentes. Estos medicamentos son útiles, en particular para pacientes inmunocomprometidos, porque ellos experimentan infecciones más frecuentes y más graves por VHS y VZV. Puesto que el VZV es menos susceptible que el HSV al aciclovir, deben usarse dosis mayores para tratar las infecciones por VZV.  El ganciclovir es efectivo para la profilaxis del CMV en pacientes inmunocomprometidos. En las infecciones genitales iniciales por HSV, el aciclovir oral (200 mg cinco veces al día o 400 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) y el valaciclovir (1000 mg dos veces al día durante 7 a 10 días) se asocian con reducciones significativas en la diseminación del virus, síntomas, y tiempo para la curación. El aciclovir por vía intravenosa (5 mg/kg cada 8 h) tiene efectos similares en pacientes hospitalizados con infecciones genitales primariasgraves por HSV. El aciclovir (200 mg cinco veces al día, o 400 mg tres veces al día durante 5 días, u 800 mg tres veces al día durante 2 días) o valaciclovir (500 mg dos veces al día durante 3 o 5 días) acorta las manifestaciones de episodios recurrentes de HSV genital en 1 a 2 días. Con frecuencia, el herpes genital recurrente puede suprimirse eficazmente con aciclovir oral crónico (400 mg dos veces al día o 200 mg tres veces al día) o con valaciclovir (500 mg o, para recurrencias muy frecuentes, 1000 mg una vez al día). 

Los efectos secundarios poco frecuentes incluyen síndromes trombocitopénicos intensos, a veces fatales, en pacientes inmunocomprometidos. El aciclovir se ha asociado con neutropenia en recién nacidos. Las principales toxicidades limitantes de la dosis del aciclovir intravenoso son la insuficiencia renal y los efectos secundarios del CNS. La nefrotoxicidad por lo general se resuelve con el cese del fármaco y la expansión del volumen. 

 El cidofovir: es un análogo de nucleótido de citidina con actividada inhibitoria contra el herpes humano, el papiloma, el palioma, la viruela y los adenovirus.Inhibe la síntesis de DNA viral al retrasar y, finalmente, interrumpir el alargamiento de la cadena. 

Este fármaco tiene una biodisponibilidad oral muy baja, se elimina por el riñón a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Más de 90% de la dosis se recupera sin cambios en la orina. El cidofovir por vía intravenosa se ha utilizado para tratar la infección por HSV mucocutánea resistente a aciclovir, la enfermedad por adenovirus en receptores de trasplantes y el extendido molusco contagioso en pacientes con HIV. La nefrotoxicidad es el principal efecto secundario que limita la dosis del cidofovir intravenoso. 

 Famciclovir y penciclovir: el famciclovir es el profármaco del éster diacetilo de 6-desoxipenciclovir y carece de actividad antiviral intrínseca. El penciclovir es un análogo nucleósido de guanina acíclico. El penciclovir es similar al aciclovir en su espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV. También es inhibidor del HBV. 

El penciclovir oral tiene una biodisponibilidad baja (<5%). Por el contrario, el famciclovir se absorbe bien por vía oral y se convierte muy rápido en penciclovir por desacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina durante y después de la absorción. Los alimentos retrasan la absorción pero no reducen la biodisponibilidad general. Después de la administración oral de famciclovir, la eliminación no renal representa alrededor de 10% de cada dosis, principalmente a través de la excreción fecal, pero el penciclovir (60% de la dosis) se elimina sobre todo en la orina. 

El famciclovir oral (250 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) es tan eficaz como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital de primer episodio. En pacientes con HSV genital recurrente, el tratamiento con famciclovir iniciado por el paciente (125 o 250 mg dos veces al día durante 5 días) reduce el tiempo de curación y los síntomas en alrededor de 1 día. El famciclovir (250 mg dos veces al día hasta 1 año) es eficaz para la supresión del HSV genital recurrente, pero las dosis únicas diarias son menos efectivas.En adultos inmunocompetentes con herpes zóster de 3 días de duración o menos, el famciclovir (500 mg tres veces al día durante 10 días) es al menos tan eficaz como el aciclovir (800 mg cinco veces al día) para reducir el tiempo de curación y el dolor asociado con el zóster, en particular en aquellos de 50 años o más. El famciclovir es similar al valaciclovir en el tratamiento del zóster y la reducción del dolor asociado en adultos mayores. El famciclovir (500 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) también es comparable con el aciclovir oral en dosis altas en el tratamiento del zóster en pacientes inmunocomprometidos y en aquellos con zóster oftálmico. 

Efectos adversos El famciclovir oral se asocia con cefalea, diarrea y náuseas. Se han reportado urticaria, erupción cutánea y alucinaciones o estados confusionales (predominantemente en ancianos). El penciclovir tópico rara vez se asocia con reacciones locales. L

Ganciclovir y valganciclovir: el ganciclovir es un análogo de nucleósido de guanina acíclico que es similar en estructura al aciclovir. El valganciclovir es el profármaco de éster l-valílico de ganciclovir. El ganciclovir tiene actividad inhibidora contra todos los herpesvirus y es activo, en especial, contra el CMV. Mecanismos de acción y resistencia El ganciclovir inhibe la síntesis de DNA viral.

Las dosis orales del profármaco valganciclovir se absorben bien y se hidrolizan con rápidez a ganciclovir; por tanto, el valganciclovir proporciona una mayor biodisponibilidad del grupo vanciclovir, alrededor de 60%.

El ganciclovir oral (1000 mg tres veces al día) es eficaz para la supresión de la retinitis después del tratamiento intravenoso inicial, pero en la práctica ha sido reemplazado por el valganciclovir oral. . El tratamiento con ganciclovir (5 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días) puede ser beneficiosa en otros síndromes de CMV en pacientes con sida o receptores de trasplantes de órganos sólidos (

 Foscarnet: es un análogo de pirofosfato inorgánico que es inhibidor de todos los herpesvirus y HIV.  El foscarnet es poco soluble en soluciones acuosas y requiere grandes volúmenes para la administración; además, la biodisponibilidad oral del fármaco es baja. Más de 80% del foscarnet se excreta sin cambios en la orina. 

El foscarnet intravenoso es eficaz para el tratamiento de la retinitis por CMV, incluidas las infecciones resistentes al ganciclovir, otros tipos de infección por CMV y las infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir. En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el foscarnet (60 mg/kg cada 8 h o 90 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días, con posterior mantenimiento crónico de 90 a 120 mg/kg al día en una dosis) se asocia con estabilización clínica en cerca de 90% de los pacientes. Cuando se usa para el tratamiento preventivo de la viremia del CMV en receptores de trasplante de médula, el foscarnet (60 mg/kg cada 12 h durante 2 semanas seguido de 90 mg/kg al día durante 2 semanas) es tan efectivo como el ganciclovir intravenoso y causa menos neutropenia.

Los efectos secundarios principales son nefrotoxicidad y la hipocalcemia sintomática, hay efectos del CNS que incluyen dolor de cabeza, temblor, irritabilidad, convulsiones y alucinosis. Otros efectos secundarios reportados son erupción generalizada, fiebre, náuseas o vómitos, anemia, leucopenia, pruebas de función hepática anormal, cambios electrocardiográficos, tromboflebitis relacionada con la infusión y ulceraciones genitales dolorosas

2. Fármacos antiinfluenza

Amantadina y rimantadina: la amantadina y su derivado rimantadina son aminas tricíclicas configuradas de manera única. Inhiben la fase inicial de la replicación del virus, probablemente la pérdida de la cubierta; La amantadina se excreta en gran medida sin metabolizar en la orina y la eliminación de rimantadina depende de la función hepática.

Aunque ambos medicamentos son útiles para la prevención y el tratamiento de las infecciones causadas por el virus de la influenza A, la vacunación contra la influenza es un medio más rentable para reducir la carga de la enfermedad. La amantadina y la rimantadina son activas sólo contra los virus de influenza A susceptibles (no contra la influenza B); la rimantadina es cuatro a 10 veces más activa que la amantadina. El régimen habitual en niños (≥1 año de edad) es de 5 mg/kg/ día, hasta 150 mg, administrados una o dos veces al día. Se han recuperado variantes resistentes de alrededor de 30% de los niños tratados o adultos ambulatorios al quinto día de la terapia.

Los efectos secundarios más frecuentes relacionados con la amantadina y la rimantadina son del CNS y GI relacionados con la dosis: nerviosismo, aturdimiento, dificultad para concentrarse, insomnio, pérdida del apetito y náuseas.

Oseltamivir: es un análogo de estado de transición del ácido siálico, potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B. El fosfato de oseltamivir es un profármaco de éster etílico que carece de actividad antiviral. El carboxilato de oseltamivir tiene un espectro antiviral y una potencia similar a la del zanamivir: inhibe los virus de influenza A resistentes a amantadina y rimantadina, y algunas variantes resistentes a zanamivir. 

El oseltamivir oral es efectivo en el tratamiento y la prevención de las infecciones por el virus de la influenza A y B. El tratamiento de adultos previamente sanos (75 mg dos veces al día durante 5 días), o niños de 1 a 12 años (dosis ajustada al peso) con influenza aguda, reduce la duración de la enfermedad en alrededor de 1 a 2 días, acelera la recuperación funcional y reduce el riesgo de complicaciones que conducen al uso de antibióticos en un 40 a 50%.  El oseltamivir oral se asocia con náuseas, molestias abdominales y, con menos frecuencia, vómitos. 

Zanamivir: es un análogo de ácido siálico que inhibe potente y específicamente las neuraminidasas de los virus de la influenza A y B. Inhibe la replicación in vitro de los virus de la influenza A y B, incluidas las cepas resistentes a la amantadina y la rimantadina, y diferentes variantes resistentes al oseltamivir. Inhibe la neuraminidasa viral y, por tanto, provoca la agregación viral en la superficie celular y reduce la diseminación del virus dentro del tracto respiratorio. 

La biodisponibilidad oral del zanamivir es inferior a 5%, y la forma comercial se administra por inhalación oral de polvo seco en un transportador de lactosa. El dispositivo inhalador patentado se activa con la respiración y requiere la cooperación del paciente. El zanamivir inhalado es eficaz para la prevención y el tratamiento de infecciones por virus A y B de la influenza. El tratamiento temprano con zanamivir (10 mg [dos inhalaciones] dos veces al día durante 5 días) de la influenza febril, en adultos ambulatorios y niños de 5 años o más, acorta 1 a 3 días el tiempo de resolución de la enfermedad, y en adultos reduce en 40% el riesgo de complicaciones del tracto respiratorio bajo que requieren el uso de antibióticos. Este fármaco no suele recomendarse para el tratamiento de pacientes con enfermedad de las vías respiratorias subyacentes debido al riesgo de eventos adversos graves. 

Peramivir: es un inhibidor de la neuraminidasa del virus de la influenza, indicado para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en pacientes de 18 años o más que han presentado síntomas durante no más de 2 días.  La vida media de eliminación después de la administración intravenosa de 600 mg en una sola dosis es aproximadamente de 20 h. La ruta principal de eliminación es a través de la excreción renal. Alrededor de 90% de la eliminación total es peramivir sin cambios. 

El uso primario de peramivir puede estar limitado a pacientes con influenza aguda no complicada que no pueden absorber o no pueden tomar agentes orales por otros motivos. El evento adverso más común es la diarrea. 

Los interferones: son citocinas potentes que poseen actividad antiviral, inmunomoduladora y antiproliferativa.  Las tres clases principales de IFN humanos con actividad antiviral significativa son α, β y γ. 

Para tratar el condiloma acuminado, la infección crónica por HCV, la infección crónica por HBV, el sarcoma de Kaposi en pacientes infectados por HIV, otras enfermedades malignas y la esclerosis múltiple.  IFN en general se asocia con más efectos secundarios y beneficios clínicos inferiores en comparación con las terapias antivirales convencionales. Las combinaciones de IFN y trifluridina aplicadas tópicamente parecen activas en las infecciones por HSV mucocutáneas resistentes al aciclovir.

R e f e r e n c i a b i b l i o g r á f i c a 

B r u n t o n L a u r e n c e L . , H i l a l - D a n d a n R a n d a . , K n o l l m a n B j ö r n C . . “ G o o d m a n & G i l m a n . L a s b a s e s f a r m a c o l ó g i c a s d e l a T e r a p é u t i c a ” . 1 3 ° E d i c i ó n . 

Telbivudina: Indicada para tratar HBV crónico en adultos con manifestaciones de replicación viral y signos

de aumentos persistentes de los niveles de aminotransferasas séricas.

Tenofovir: Infección por HBV.

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